SORL1 rare variants: a major risk factor for familial early-onset Alzheimer’s disease
Gaël Nicolas
(1)
,
C Charbonnier
(1)
,
David Wallon
(1)
,
O Quenez
(1)
,
C Bellenguez
(1)
,
B Grenier-Boley
(2)
,
S Rousseau
(3)
,
A-C Richard
,
A Rovelet-Lecrux
(4, 3)
,
K Le Guennec
(3)
,
D Bacq
,
J-G Garnier
,
R Olaso
(5, 6)
,
A Boland
(7)
,
V Meyer
(8)
,
J-F Deleuze
,
P Amouyel
(2)
,
H Munter
,
G Bourque
,
M Lathrop
(7)
,
T Frebourg
(4, 3)
,
R Redon
,
L Letenneur
,
J-F Dartigues
(9)
,
E Génin
(10)
,
J-C Lambert
,
Didier Hannequin
,
Dominique Campion
,
Olivier Martinaud
,
Olivier Godefroy
(11, 12)
,
Frédérique Etcharry-Bouyx
,
Valérie Chauviré
,
Ludivine Chamard
,
Eric Berger
,
Eloi Magnin
(13)
,
Jean-Francois Dartigues
,
Sophie Auriacombe
,
Vincent de La Sayette
,
Fausto Viader
,
Dominique Castan
,
Elsa Dionet
,
François Sellal
,
Olivier Rouaud
,
Christel Thauvin
,
Olivier Moreaud
,
Mathilde Sauvée
,
Adeline Rollin-Sillaire
,
Stéphanie Bombois
,
Marie-Anne Mackowiak
,
Vincent Deramecourt
,
Florence Pasquier
,
Maïté Formaglio
,
Hélène Mollion
,
Isabelle Roullet-Solignac
,
Alain Vighetto
,
Bernard Croisile
,
Mira Didic
,
Olivier Félician
,
Lejla Koric
,
Mathieu Ceccaldi
,
Audrey Gabelle
,
Cecilia Marelli
,
Jacques Touchon
,
Pierre Labauge
,
Thérèse Jonveaux
,
Martine Vercelletto
,
Claire Boutoleau-Bretonnière
,
Giovanni Castelnovo
,
David Renaud
,
Philippe Robert
,
Claire Paquet
,
Julien Dumurgier
,
Jacques Hugon
,
Agnès Michon
,
Isabelle Le Ber
,
Bruno Dubois
,
Charles Duyckaerts
,
Foucauld de Boisgueheneuc
,
Serge Belliard
,
Serge Bakchine
,
Marie-Odile Barrellon
,
Bernard Laurent
,
Frédéric Blanc
,
Christine Tranchant
,
Jérémie Pariente
,
Michèle Puel
,
Caroline Hommet
,
Karl Mondon
1
ITX-lab -
ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
2 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
3 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
4 GMFC - Génétique du cancer et des maladies neuropsychiatriques
5 LabEX IGO Immunothérapie Grand Ouest
6 JACOB - Institut de Biologie François JACOB
7 CNG - Centre National de Génotypage
8 Naval Group
9 Epidémiologie et Biostatistique [Bordeaux]
10 FEMTO-ST - Franche-Comté Électronique Mécanique, Thermique et Optique - Sciences et Technologies (UMR 6174)
11 CHU Amiens-Picardie
12 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
13 UFC - Université de Franche-Comté
2 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
3 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
4 GMFC - Génétique du cancer et des maladies neuropsychiatriques
5 LabEX IGO Immunothérapie Grand Ouest
6 JACOB - Institut de Biologie François JACOB
7 CNG - Centre National de Génotypage
8 Naval Group
9 Epidémiologie et Biostatistique [Bordeaux]
10 FEMTO-ST - Franche-Comté Électronique Mécanique, Thermique et Optique - Sciences et Technologies (UMR 6174)
11 CHU Amiens-Picardie
12 LNFP - Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559
13 UFC - Université de Franche-Comté
Gaël Nicolas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 9291
- IdHAL : gael-nicolas
- ORCID : 0000-0002-1671-8274
- IdRef : 08351483X
A-C Richard
- Fonction : Auteur
D Bacq
- Fonction : Auteur
J-G Garnier
- Fonction : Auteur
J-F Deleuze
- Fonction : Auteur
P Amouyel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756626
- ORCID : 0000-0001-9088-234X
- IdRef : 058556818
H Munter
- Fonction : Auteur
G Bourque
- Fonction : Auteur
R Redon
- Fonction : Auteur
L Letenneur
- Fonction : Auteur
J-C Lambert
- Fonction : Auteur
Didier Hannequin
- Fonction : Auteur
Dominique Campion
- Fonction : Auteur
Olivier Martinaud
- Fonction : Auteur
Olivier Godefroy
- Fonction : Collaborateur
- PersonId : 901333
- ORCID : 0000-0001-6789-6620
- IdRef : 068994737
Frédérique Etcharry-Bouyx
- Fonction : Auteur
- PersonId : 992844
Valérie Chauviré
- Fonction : Auteur
Ludivine Chamard
- Fonction : Auteur
Eric Berger
- Fonction : Auteur
Eloi Magnin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773699
- ORCID : 0000-0003-3036-9266
- IdRef : 144716755
Jean-Francois Dartigues
- Fonction : Auteur
Sophie Auriacombe
- Fonction : Auteur
Vincent de La Sayette
- Fonction : Auteur
Fausto Viader
- Fonction : Auteur
Dominique Castan
- Fonction : Auteur
Elsa Dionet
- Fonction : Auteur
François Sellal
- Fonction : Auteur
Olivier Rouaud
- Fonction : Auteur
Christel Thauvin
- Fonction : Auteur
Olivier Moreaud
- Fonction : Auteur
Mathilde Sauvée
- Fonction : Auteur
Adeline Rollin-Sillaire
- Fonction : Auteur
Stéphanie Bombois
- Fonction : Auteur
Marie-Anne Mackowiak
- Fonction : Auteur
Vincent Deramecourt
- Fonction : Auteur
Florence Pasquier
- Fonction : Auteur
Maïté Formaglio
- Fonction : Auteur
Hélène Mollion
- Fonction : Auteur
Isabelle Roullet-Solignac
- Fonction : Auteur
Alain Vighetto
- Fonction : Auteur
Bernard Croisile
- Fonction : Auteur
Mira Didic
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757436
- ORCID : 0000-0001-7067-536X
Olivier Félician
- Fonction : Auteur
Lejla Koric
- Fonction : Auteur
Mathieu Ceccaldi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757312
- ORCID : 0000-0002-4924-6736
Audrey Gabelle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757644
- ORCID : 0000-0002-7648-9194
Cecilia Marelli
- Fonction : Auteur
Jacques Touchon
- Fonction : Auteur
Pierre Labauge
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759958
- ORCID : 0000-0001-7759-8555
- IdRef : 059860367
Thérèse Jonveaux
- Fonction : Auteur
Martine Vercelletto
- Fonction : Auteur
Claire Boutoleau-Bretonnière
- Fonction : Auteur
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- IdRef : 073681458
Giovanni Castelnovo
- Fonction : Auteur
David Renaud
- Fonction : Auteur
Philippe Robert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757589
- ORCID : 0000-0002-0963-1728
- IdRef : 058009647
Claire Paquet
- Fonction : Auteur
Julien Dumurgier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764398
- ORCID : 0000-0003-2070-9706
Jacques Hugon
- Fonction : Auteur
Agnès Michon
- Fonction : Auteur
Isabelle Le Ber
- Fonction : Auteur
Bruno Dubois
- Fonction : Auteur
Charles Duyckaerts
- Fonction : Auteur
Foucauld de Boisgueheneuc
- Fonction : Auteur
Serge Belliard
- Fonction : Auteur
Serge Bakchine
- Fonction : Auteur
Marie-Odile Barrellon
- Fonction : Auteur
Bernard Laurent
- Fonction : Auteur
Frédéric Blanc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777350
- ORCID : 0000-0002-6714-3247
- IdRef : 153058056
Christine Tranchant
- Fonction : Auteur
Jérémie Pariente
- Fonction : Auteur
Michèle Puel
- Fonction : Auteur
Caroline Hommet
- Fonction : Auteur
Karl Mondon
- Fonction : Auteur
Résumé
The SORL1 protein plays a protective role against the secretion of the amyloid β peptide, a key event in the pathogeny of Alzheimer's disease. We assessed the impact of SORL1 rare variants in early-onset Alzheimer's disease (EOAD) in a case-control setting. We conducted a whole exome analysis among 484 French EOAD patients and 498 ethnically matched controls. After collapsing rare variants (minor allele frequency ≤1%), we detected an enrichment of disruptive and predicted damaging missense SORL1 variants in cases (odds radio (OR)=5.03, 95% confidence interval (CI)=(2.02-14.99), P=7.49.10(-5)). This enrichment was even stronger when restricting the analysis to the 205 cases with a positive family history (OR=8.86, 95% CI=(3.35-27.31), P=3.82.10(-7)). We conclude that predicted damaging rare SORL1 variants are a strong risk factor for EOAD and that the association signal is mainly driven by cases with positive family history.